Nie-Grzeczne Dzieci

Kwas walproinowy (VPA) jest jednym z najbardziej znanych, ale i o największym spektrum terapeutycznym związków chemicznych stosowanych w farmakologii układu nerwowego. Początkowo używany był jako rozpuszczalnik innych leków przeciwpadaczkowych. Przez przypadek  w 1963 roku odkryto, że sam posiada takie właściwości. Obecnie stosowany w wielu jednostkach chorobowych OUN: padaczka, choroba dwubiegunowa, encefalopatia alkoholowa, choroba Alzheimera, zaburzenia zachowania (autyzm, zespół Aspergera, ADHD), neuralgie i migreny. Opisywano wstępne prace nad stosowaniem VPA w walce z HIV i  chorobą nowotworową.

Działanie VPA polega głównie na hamowaniu wyrzutu neurotransmiterów pobudzających, ale też blokuje kanał sodowy i moduluje przekaźnictwo GABA, Dopaminy i Serotoniny. Jego wykrywanie i pomiar stężenia możliwy jest przy użyciu prostych technik :

W handlu VPA pojawia się pod wieloma nazwami (Epilim, Epival, Orlept, Divalproex, Depakote, Valproate, Depakine. Orfiril). Związek ten posiada dość prostą budowę chemiczną – krótkołańcuchowy kwas tłuszczowy (2-propyl-pentanoic acid), ale szczegóły jego mechanizmu działania nie są ostatecznie poznane. Dodatkowo opisywano  objawy uboczne jego stosowania – teratogeniczność i hepatotoksycznośc  

Understanding the therapeutic mechanism of action for valproic acid (VPA) has been complicated by a number of different cellular effects of the drug. In regards to bipolar disorder treatment, scientists have often looked for common effects of VPA and another bipolar disorder treatment, Lithium (Li+).Źródło: Research group School of Biological Sciences Royal Holloway University of London Egham, Surrey, TW20 0EX UK.

VPA produkowany jest w postaci dożylnej i doustnej, do podawania w dawkach podzielonych i jednorazowo w ciągu doby (postać o działaniu przedłużonym). Forma o przedłużonym działaniu może być podawana 2, a nawet 3 krotnie w ciagu doby, ale jak się wydaje stosowanie jednorazowo całej dawki jest dobrze tolerowane i akceptowane przez pacjentów.

Również pora podania leku ma swoje znaczenie. Rekomendowane jest jego zastosowanie razem z wieczornym posiłkiem, tak aby wysoki poziom leku w surowicy krwi zabezpieczał przed nocnymi napadami, a równocześnie nie powodując wystąpienia niektórych objawów niepożądanych (np. senność, zmęczenie). Istotne jest także zapewnienie w miarę stałego i terapeutycznego poziomu leku w ciągu następnych 12 godzin aktywności i z pominięciem wpływu np. posiłków. Stąd koncepcja zastosowania substancji czynnej w formie mikrogranulek o powolnym uwalnianiu.

Kolejnym korzystnym czynnikiem stosowania VPA w formie mikrogranulek jest zmniejszenie ilości toksycznych metabolitów (np. 4-ene-VPA) poprzez stabilizację i poprawę metabolizmu kwasu walproinowego.

W badaniach klinicznych stwierdzono, że maksimum stężenia VPA podanego w postaci mikrogranulek pojawia się w ok 12 godzinie (prawie 60% chorych), a u pozostałych w okresie 3 – 6 godziny. Również dawkowanie przekładało się na rozkład poziomu terapeutycznego VPA w ciągu doby. Wydaje się, że bardziej stabilny (>50ug/ml) jest schemat 18-24 mg/kg/dz niż 10-17 mg/kg/dz.  Przy mniejszych dawkach dolny poziom stężenia w surowicy krwi obniżał sie do 40ug/ml, aczkolwiek nie obserwowano przy tym zmian w obrazie napadów drgawkowych.

WNIOSKI

1. Dotychczasowe schematy dawkowania tradycyjnych postaci VPA można zmienić  na stosowanie 1 x dobę dzięki formie mikrogranulacyjnej o przedłużonym uwalnianiu.
2.  Nie stwierdzono obiektywnych farmakodynamicznych (poziom VPA w surowicy) ani klinicznych (zmiana częstosci i charakteru napadów) zmian po przestawieniu na nową postać leku.
3. Przy dawkowaniu średnio 19 – 24 mg/kg/dz uzyskano optymalny zakres parametrów dobowych wahań poziomu VPA w surowicy krwi, który mieścił sie w zakresie terapeutycznym 50 – 100ug/ml.
4. U chorych powyżej 60 rż. dawka dobowa przy zachowanym poziomie terapeutycznym może być niższa (zazwyczaj ok. 16mg/kg/dz), co uzasadnione jest mniejszym metabolizmem i słabszym wiązaniem leku w surowicy krwi.

dr n. med Marek Szczerbicki